破解人类感知之谜,“微量移液头”戳中单个细胞 _破解

想象一下，在炎热的夏日，当你赤脚走过草坪，你可以感受太阳的热力，风的抚摸，以及脚下的每一片草叶。这些对于温度、触摸和运动的印象，是几乎每个人都可以感受得到的。不过，这些热或冷，硬或软，疼痛或压迫，是怎么来的？这些感知是哪些神经导致的，它又是如何启动的？人类却不得而知。 2021年诺贝尔生理学或医学奖获得者要解决的，就是这个问题。北京时间10月4日，这一奖项揭晓，授予美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面的贡献。今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，解释了热、冷和触觉如何在我们的神经系统中触发信号。获奖者发现的离子通道对许多生理过程和疾病至关重要。图片来自诺奖官网来自诺贝尔奖委员会的说法是：两位科学家的突破性发现，引领了一系列密集的研究活动，让人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速加快。此前呼声较高的mRNA（信使核糖核酸）技术，则今年与诺贝尔生理学或医学奖无缘。mRNA技术在抗击新冠疫情中发挥了强大力量。在刚刚过去的9月，该技术还先后摘得两大重量级奖项，分别为科学突破奖的生命科学奖，以及被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖临床医学研究奖。不过，今年诺贝尔生理学或医学奖所研究的领域，似乎和人类生存关系更为紧密：眼睛如何检测光线，声波如何影响我们的内耳，不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉？几千年来，人类面临的一大谜题，就是我们如何感知所处的环境。描绘哲学家勒内·笛卡尔设想中热量如何向大脑发送机械信号的插图。图片来自诺奖官网在17世纪，哲学家勒内·笛卡尔设想，可以将皮肤的不同部分与大脑连接起来。通过这种机制，接触明火的脚，会向大脑发送机械信号。后来的发现表明，人体存在特化的感觉神经元，能记录我们周围环境的变化。科学家约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟因发现，机体存在不同类型的感觉神经纤维，能对不同刺激作出反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应，他们二人因此获得了 1944年诺贝尔生理学或医学奖。从那时起，科学家已经证明，神经细胞已经高度特化，以检测和转导不同类型的刺激，人类因此能够对周围的环境进行细微地感知。例如，人们通过指尖，可以感受表面纹理的差异，也能辨别令人愉悦的温暖和令人痛苦的灼烧。不过，在大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的重大发现之前，科学家仍有一个尚未解决的基本问题：温度和机械刺激，如何在神经系统中被转化为电脉冲？在20世纪90年代后期，大卫·朱利叶斯在美国加州大学旧金山分校，对化合物辣椒素如何引发“接触辣椒时的灼烧感”的分析时，看到了“胜利的曙光” 。彼时，科学家已经知道，辣椒素可以激活引起疼痛感受的神经细胞，但这种化学物质具体如何起到作用，仍是未解之谜。朱利叶斯和同事创建了一个包含数百万个DNA片段的资料库，这些片段对应感觉神经元表达的基因，它们可以对疼痛、热和触觉做出反应。朱利叶斯和同事假定，这个DNA库中包含了编码与辣椒素反应的DNA片段。经过大量的工作和艰苦的搜索，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因——机体感受辣椒素的基因，就这样被发现了！朱利叶斯团队进一步实验表明，他们找到的这个基因，编码了一种新的离子通道蛋白，这一辣椒素受体，后来被命名为TRPV1 。朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素鉴定出了TRPV1，这是一种由伤害性温度激活的离子通道。科学家随后还鉴定出了其他相关的离子通道，我们现在知道了不同的温度在神经系统中诱发电信号的机制。图片来自诺奖官网当朱利叶斯探索这种蛋白质对“热”的反应能力时，他意识到这是一种热敏受体，它能在令人感到疼痛的温度下被激活。诺奖委员会认为，TRPV1的发现，被认为是一项重大突破，这为揭开其他温度感应感受器开辟了道路。朱利叶斯和帕塔普蒂安各自独立地使用化合物薄荷醇，鉴定出TRPM8——一种被证明会被寒冷激活的感受器。随后，人们发现了能被一系列不同温度激活的、与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道。全球许多实验室开展了相关研究项目，他们利用没有这些新基因的基因工程小鼠，来研究这些通道在“热”感觉中的作用。诺奖委员会认为，正是朱利叶斯对TRPV1的发现，让人们得以了解不同温度在神经系统中诱发电信号的机制。然而，当人体感知温度的机制被不断揭开时，科学界仍不清楚人体将机械刺激转化为触压觉的机制。此前，研究人员曾在细菌中发现了能感知机械力的受体，但脊椎动物的触觉机制仍然未知。在位于美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究所，帕塔普蒂安希望能鉴定出人体中“尚未被发现的”“能被机械刺激激活”的感受器。帕塔普蒂安与合作者们首先鉴定出了一种细胞系，当用“微量移液头”戳中单个细胞时，它们都会发出一个可测量的电信号。研究人员首先假设，被机械力激活的感受器，是一种离子通道受体，随后识别编码该感受器的72个候选基因。他们通过将细胞中这些基因一一“沉默”，以寻找在这个细胞系中负责感知机械力的基因。经过一段艰苦的研究过程，帕塔普蒂安和同事们成功地确定了一个基因，当它被“沉默”之后，细胞对“微量移液头”的戳刺，不再敏感。自此，他们发现了一种全新的、对机械力敏感的离子通道，并以希腊语中表示“压力”的词汇，将其命名为 Piezo1 。他们还发现了一个与Piezo1相似的基因，并将其命名为Piezo2，它在感觉神经元中处于高表达水平。通过进一步研究，帕塔普蒂安和同事们证实Piezo1和Piezo2是离子通道感受器，对细胞膜施加压力，可直接激活这两种感受器。帕塔普蒂安使用体外培养的、对机械力敏感的细胞来识别能被机械力激活的离子通道。经过艰苦的研究工作，他们确定了第一个编码感知机械力离子通道的基因 Piezo1 。基于与Piezo1的相似性，他们发现了第二个同类基因Piezo2 。图片来自诺奖官网基于这些突破性研究，帕塔普蒂安团队以及其他研究团队发表了一系列论文，证明 Piezo2离子通道对触觉至关重要。相关研究还证明，Piezo2在感知身体位置和运动中发挥着关键作用。此外，机械力感知蛋白Piezo1和Piezo2，已被证明参与调控血压、呼吸和排尿等其他重要的生理过程。诺奖委员会给出这样的评价：今年诺贝尔奖获得者的突破性发现，让人们理解了冷、热、机械作用力如何触发神经冲动，以及人类感知并适应外界刺激的机制。当然，基于该发现的众多研究，还正在进行之中，研究者正致力于阐明它们在各种生理过程中的功能，这些有望大范围应用在众多疾病的治疗之中。