Microbiome | 抑郁症背后的微生物密码：肠道菌群或成抗抑郁药物疗效的关 _微生物

大家好，今天分享近期我们与安定医院王刚/杨健研究团队合作的一项成果，文章已发表在微生物领域顶级期刊《》（2023年影响因子：15.5）上。从投出去到接受不到两个月，中间一次修改，比较顺利。由我们参与协助对整个多组学数据的分析和挖掘，以及部分文字的撰稿。
该研究的初衷是探索肠道菌群在抗抑郁药疗效中所扮演的角色和发挥的作用。为此，安定医院团队收集了110个重度抑郁症患者使用艾司西酞普兰（，ESC）前后3个时间点的血液和粪便样本：基线、用药后2周和12周，对血液样本做非靶向代谢组检测，对粪便样本做宏基因组测序和非靶向代谢组检测（图1）。以HAMD-17（汉密顿抑郁量表-17）作为抑郁症严重程度的评分，将12周HAMD-17低于/等于7作为缓解组（，R），大于7则为非缓解组（Non-，NR）。这项研究还用了160个健康个体的样本作为健康参照，最后用于分析的总样本数量有460个，产生的宏基因组测序数据4.86T 。
图1. 研究设计概述
01
抗抑郁药（ESC）能够改善血液代谢
为了阐明ESC对血液和粪便代谢以及肠道微生物的影响，我们首先在纵向上对这3个组学数据进行分析。我们先用做了纵向的组成变化，发现血液代谢从基线到12周有显著变化。由于该研究是一项观察性研究，并没有对很多影响代谢或者微生物群的因素进行严格控制，因此，我们采用了线性混合效应模型（ Mixed Model，LMM）进行纵向分析，纳入了年龄、性别、BMI，抑郁持续时间和访视周等多个因素作为固定效应，个体作为随机效应。
图2.MDD患者血浆代谢组失调以及ESC治疗对血浆代谢物的影响
在血液代谢层面上，我们先观察到了HAMD-17评分与血液代谢的主成分分析中的PC3（主成分3）是相关的，这表明血液代谢变化与抑郁症相关。在具体的代谢物变化上，我们观察到了氨基酸代谢物上升，一些脂肪酸下降（图2C）。这些上升的氨基酸或者下降的脂肪酸本身是抑郁症的潜在生物标记物。值得着重提的代谢物是色氨酸（L-）以及它的代谢衍生物3-吲哚丙酸（-3- acid，I3PA）。色氨酸是5-羟色胺（5-，5-HT）的前体，而I3PA是色氨酸的肠道微生物代谢衍生物。这两种代谢物在ESC使用后都有所上升。I3PA是一种有益代谢物，在免疫、神经生成和修复上都发挥了作用。更重要的是，如果将样本分成缓解组（R）和非缓解组（NR）进行分析，这两种代谢物只在缓解组上升。这些结果让我们进一步相信肠道微生物在ESC疗效中发挥作用。

文章插图
02
抗抑郁药副作用：表现出抑菌效应
与血液代谢不同，对肠道微生物的纵向分析结果显示，ESC对肠道菌群的作用表现出类似抗生素的抑菌效应。首先，整体上看，无论是物种多样性还是基因多样性在药物使用后都显著下降（图3A）。在具体微生物物种上，我们没有观察到类似血液代谢物的情况，即抑郁症相关细菌下降或者健康相关的细菌上升。反而观察到大多数微生物代谢途径丰度下降。
图3.ESC治疗对肠道微生物群的影响
不过，我们发现被ESC影响的细菌物种很多都是产孢子细菌（spore- ），也因此我们把关注点转移到孢子基因上，对孢子基因的分析结果显示，ESC使用后这些基因的丰度显著下降。但如果分成缓解组（R）和未缓解组（NR）来看，无论是多样性的下降，还是微生物功能，以及孢子基因丰度下降都主要发生在NR组（图3A，E）。从上述的结果中，我们推测R组相对与NR组对ESC抑菌效应具有更好的抵抗能力。我们从抗生素基因的角度去分析，结果也显示了整体上抗生素相关基因在ESC干预后上升，但从统计角度上并没有那么明显。所有我们认为孢子生成机制在对ESC抑菌效应上发挥了重要的作用。