崔湜年轻时便以文辞著称 , 后考中进士 , 累迁至左补阙 , 又参与编撰《三教珠英》 , 改任殿中侍御史 。神龙元年(705年) , 崔湜改任考功员外郎 。当时 , 桓彦范执掌朝政 , 害怕武三思向皇帝进谗 , 便将崔湜派到武三思身边 , 让他暗中探听消息 。崔湜见唐中宗猜忌功臣 , 武三思日渐受宠 , 便出卖桓彦范 , 依附武三思 , 升任中书舍人 。神龙二年(706年) , 桓彦范、敬晖等人被流放岭南 。崔湜劝武三思道:“敬晖等人日后肯定会回来 , 到时必成后患 , 不如矫诏将他们杀死 。”并推荐表兄周利贞 。周利贞将桓彦范、敬晖等人残害致死 , 被擢升为御史中丞 。
景龙二年(708年) , 崔湜改任兵部侍郎 , 与担任礼部侍郎的父亲崔挹同时担任尚书省副职 , 开唐朝之先例 。当时 , 昭容上官婉儿专秉内政 , 崔湜便依附于她 , 因此深受唐中宗的宠信 , 改任吏部侍郎、中书侍郎、同中书门下平章事 。景龙三年(709年) , 崔湜与郑愔一同执掌典选 。他收受贿赂 , 卖官鬻爵 , 大肆破坏选官制度 , 遭到御史李尚隐的弹劾 , 被贬为江州司马 。后来 , 上官婉儿与安乐公主多次在皇帝面前进言 , 崔湜得以改授襄州刺史 , 不久又任尚书左丞 。景云元年(710年) , 唐中宗驾崩 。韦皇后立李重茂为帝 , 临朝听制 , 再次任命崔湜为吏部侍郎、同中书门下三品 。不久 , 李重茂禅位于相王李旦 , 是为唐睿宗 。崔湜则被贬为华州刺史 , 后又担任太子詹事 。起初 , 崔湜曾建议开通南山新路 , 以连接商州水陆交通 。他役使数万役丁 , 开出一条新道 , 并严禁旧道通行 。景云二年(711年) , 崔湜被追论开辟山路之功 , 加封银青光禄大夫 , 不久又在太平公主的引荐下担任同中书门下三品 。先天元年(712年) , 唐玄宗登基 , 任命崔湜为中书令 。他诬陷刘幽求 , 致使刘幽求被贬岭南 , 又命周利贞将其杀死 , 却没有成功 。当时 , 崔挹年老致仕 , 因受人请托 , 多次干涉崔湜公务 。崔湜大都加以拒绝 , 因此父子失和 , 受到舆论的鄙薄 。
此前 , 唐玄宗还是皇太子的时候 , 多次到崔湜家中做客 , 将他视为心腹 , 但是崔湜却依附于太平公主 。门客陈振鹭进献《海鸥赋》 , 以此劝谏崔湜 , 崔湜虽然称善但心中很不高兴 。713年(开元元年) , 太平公主与宰相崔湜、窦怀贞、岑羲、萧至忠以及太子少保薛稷等人密谋 , 欲废除唐玄宗 , 另立皇帝 。崔湜还与宫人元氏密谋 , 要在玄宗使用的赤箭粉中下毒 。同年七月 , 唐玄宗欲诛杀萧至忠等人 , 还将崔湜召去 , 托以腹心 。弟弟崔涤对崔湜道:“皇帝不管问你什么 , 你都不要隐瞒 。”崔湜没有采纳 。萧至忠等人被杀后 , 崔湜也被流放岭南 。当时 , 新兴王李晋也获罪伏诛 , 临死前叹道:“本来谋划这件事的是崔湜 , 现在我被斩首崔湜却只被流放 , 多么冤枉啊!”不久 , 崔湜密谋进毒之事被查出 , 被唐玄宗追命赐死 , 时年四十三岁 。
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